ArticleThe Journal of experimental medicine2021
Mitochondrial metabolism supports resistance to IDH mutant inhibitors in acute myeloid leukemia.
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72 citing papers in PubMed, 116 citations in OpenAlex.
- Re-evaluating the rationale for targeting oxidative phosphorylation in acute myeloid leukemia.The Biochemical journal · 2026Review
- Murine modeling of IDH-mutant 1p/19q-codeleted oligodendroglioma reveals genotype specific phenotypes.bioRxiv : the preprint server for biology · 2026Article
- Review
- Targeted Therapy in Acute Myeloid Leukemia: Current Approaches and Novel Directions.Journal of personalized medicine · 2026Review
- Resistance to Targeted Therapy in AML: Current Challenges and Emerging Treatment Strategies.Journal of clinical medicine · 2026Review
- FLT3-SYK inhibitor and Ixazomib combination impact HOXA and oxidative stress control by β-catenin, SQSTM1 and NRF2 in AML.NPJ precision oncology · 2026Article
- Metformin induces ferroptosis associated with lipidomic remodeling in AML.Blood advances · 2026Article
- PYCR1 inhibition in bone marrow stromal cells enhances bortezomib sensitivity in multiple myeloma cells by altering their metabolism.Molecular oncology · 2026Article
- Dual FLT3/PIM inhibitor dapolsertib in acute myeloid leukemia: results from the phase 1/2 DIAMOND-01 trial.Blood neoplasia · 2026Article
- Glycolysis and glycolytic enzymes in acute myeloid leukemia: Warburg and beyond.Frontiers in pharmacology · 2026Review
- State of the Art of IDH Inhibitors: Emerging Questions and Perspectives.Anti-cancer agents in medicinal chemistry · 2026Review
- Metabolic reprogramming in tumor-associated cells of hematologic malignancies: mechanisms, crosstalk networks, and therapeutic implications in the tumor microenvironment.Frontiers in immunology · 2026Review
- Disrupting tRNA modifications to target mitochondrial vulnerabilities in drug-resistant leukemia cells.Blood · 2025Article
- Apoptosis-targeting BH3 mimetics: transforming treatment for patients with acute myeloid leukaemia.Nature reviews. Clinical oncology · 2025Review
- Targeting PDGFRA-SHP2 signaling enhances radiotherapy in IDH1-mutant glioma.Neuro-oncology · 2025Article
- High mtDNA content identifies oxidative phosphorylation-driven acute myeloid leukemias and represents a therapeutic vulnerability.Signal transduction and targeted therapy · 2025Article
- Deconvoluting clonal and cellular architecture in IDH-mutant acute myeloid leukemia.Cell stem cell · 2025Article
- Efficacy and prognostic analysis of venetoclax combined with hypomethylating agents for induction therapy in acute myeloid leukemia: a multi-center real-world study on indication-specific stratification, molecular markers, and hematologic toxicities.Cancer cell international · 2025Article
- From Chemotherapy to Targeted Therapy: Unraveling Resistance in Acute Myeloid Leukemia Through Genetic and Non-Genetic Insights.International journal of molecular sciences · 2025Review
- Understanding and Targeting Metabolic Vulnerabilities in Acute Myeloid Leukemia: An Updated Comprehensive Review.Cancers · 2025Review
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Authors and funding
53 authors at 11 institutions in 4 countries.
Lucille StuaniCentre de Recherches en Cancérologie de Toulouse, Université de Toulouse, Institut National de la Santé et de la Recherché Médicale, Centre National de la Recherche Scientifique, Toulouse, France.
Marie SabatierCentre de Recherches en Cancérologie de Toulouse, Université de Toulouse, Institut National de la Santé et de la Recherché Médicale, Centre National de la Recherche Scientifique, Toulouse, France.
Estelle SalandCentre de Recherches en Cancérologie de Toulouse, Université de Toulouse, Institut National de la Santé et de la Recherché Médicale, Centre National de la Recherche Scientifique, Toulouse, France.
Guillaume CognetCentre de Recherches en Cancérologie de Toulouse, Université de Toulouse, Institut National de la Santé et de la Recherché Médicale, Centre National de la Recherche Scientifique, Toulouse, France.
Nathalie PoupinUMR1331 Toxalim, Université de Toulouse, Institut National de la Recherche pour l'Agriculture, l'Alimentation et l'Environnement, Ecole Nationale Vétérinaire de Toulouse, INP-Purpan, Université Paul Sabatier, Toulouse, France.
Claudie BoscCentre de Recherches en Cancérologie de Toulouse, Université de Toulouse, Institut National de la Santé et de la Recherché Médicale, Centre National de la Recherche Scientifique, Toulouse, France.
Florence A CastelliCEA/DSV/iBiTec-S/SPI, Laboratoire d'Etude du Métabolisme des Médicaments, MetaboHUB-Paris, Gif-sur-Yvette, France.
Lara GalesToulouse Biotechnology Institute, Université de Toulouse, Centre National de la Recherche Scientifique, Institut National de la Recherche Agronomique, Institut National des sciences appliquées, Toulouse, France.
Evgenia TurtoiInstitut de Recherche en Cancérologie de Montpellier, Institut National de la Santé et de la Recherché Médicale, Université de Montpellier, Institut Régional du Cancer Montpellier, Montpellier, France.
Camille MontersinoAix-Marseille University, Institut National de la Santé et de la Recherché Médicale, Centre National de la Recherche Scientifique, Institut Paoli-Calmettes, Centre de Recherches en Cancérologie de Marseille, Marseille, France.
Thomas FargeCentre de Recherches en Cancérologie de Toulouse, Université de Toulouse, Institut National de la Santé et de la Recherché Médicale, Centre National de la Recherche Scientifique, Toulouse, France.
Emeline BoetCentre de Recherches en Cancérologie de Toulouse, Université de Toulouse, Institut National de la Santé et de la Recherché Médicale, Centre National de la Recherche Scientifique, Toulouse, France.
Nicolas BroinCentre de Recherches en Cancérologie de Toulouse, Université de Toulouse, Institut National de la Santé et de la Recherché Médicale, Centre National de la Recherche Scientifique, Toulouse, France.
Clément LarrueCentre de Recherches en Cancérologie de Toulouse, Université de Toulouse, Institut National de la Santé et de la Recherché Médicale, Centre National de la Recherche Scientifique, Toulouse, France.
Natalia BaranDepartments of Leukemia and Genomic Medicine, The University of Texas, MD Anderson Cancer Center, Houston, TX.
Madi Y CisséInstitut de Recherche en Cancérologie de Montpellier, Institut National de la Santé et de la Recherché Médicale, Université de Montpellier, Institut Régional du Cancer Montpellier, Montpellier, France.
Marc ContiInstitut National de la Santé et de la Recherché Médicale U938, Hôpital St Antoine, Paris, France.
Sylvain LoricInstitut National de la Santé et de la Recherché Médicale U938, Hôpital St Antoine, Paris, France.
Tony KaomaProteome and Genome Research Unit, Department of Oncology, Luxembourg Institute of Health, Strassen, Luxembourg.
Alexis HucteauCentre de Recherches en Cancérologie de Toulouse, Université de Toulouse, Institut National de la Santé et de la Recherché Médicale, Centre National de la Recherche Scientifique, Toulouse, France.
Aliki ZavoritiCentre de Recherches en Cancérologie de Toulouse, Université de Toulouse, Institut National de la Santé et de la Recherché Médicale, Centre National de la Recherche Scientifique, Toulouse, France.
Ambrine SahalCentre de Recherches en Cancérologie de Toulouse, Université de Toulouse, Institut National de la Santé et de la Recherché Médicale, Centre National de la Recherche Scientifique, Toulouse, France.
Pierre-Luc MouchelCentre de Recherches en Cancérologie de Toulouse, Université de Toulouse, Institut National de la Santé et de la Recherché Médicale, Centre National de la Recherche Scientifique, Toulouse, France.
Mathilde GotanègreCentre de Recherches en Cancérologie de Toulouse, Université de Toulouse, Institut National de la Santé et de la Recherché Médicale, Centre National de la Recherche Scientifique, Toulouse, France.
Cédric CassanUMR1332 Biologie du Fruit et Pathologie, Plateforme Métabolome Bordeaux, Institut National de la Recherche Agronomique, Université de Bordeaux, Villenave d'Ornon, France.
Laurent FernandoUMR1331 Toxalim, Université de Toulouse, Institut National de la Recherche pour l'Agriculture, l'Alimentation et l'Environnement, Ecole Nationale Vétérinaire de Toulouse, INP-Purpan, Université Paul Sabatier, Toulouse, France.
Feng WangDepartments of Leukemia and Genomic Medicine, The University of Texas, MD Anderson Cancer Center, Houston, TX.
Mohsen HosseiniCentre de Recherches en Cancérologie de Toulouse, Université de Toulouse, Institut National de la Santé et de la Recherché Médicale, Centre National de la Recherche Scientifique, Toulouse, France.
Emeline Chu-VanCEA/DSV/iBiTec-S/SPI, Laboratoire d'Etude du Métabolisme des Médicaments, MetaboHUB-Paris, Gif-sur-Yvette, France.
Laurent Le CamInstitut de Recherche en Cancérologie de Montpellier, Institut National de la Santé et de la Recherché Médicale, Université de Montpellier, Institut Régional du Cancer Montpellier, Montpellier, France.
Martin CarrollDivision of Hematology and Oncology, Department of Medicine, University of Pennsylvania, Philadelphia, PA.
Mary A SelakDivision of Hematology and Oncology, Department of Medicine, University of Pennsylvania, Philadelphia, PA.
Norbert VeyAix-Marseille University, Institut National de la Santé et de la Recherché Médicale, Centre National de la Recherche Scientifique, Institut Paoli-Calmettes, Centre de Recherches en Cancérologie de Marseille, Marseille, France.
Rémy CastellanoAix-Marseille University, Institut National de la Santé et de la Recherché Médicale, Centre National de la Recherche Scientifique, Institut Paoli-Calmettes, Centre de Recherches en Cancérologie de Marseille, Marseille, France.
François FenailleCEA/DSV/iBiTec-S/SPI, Laboratoire d'Etude du Métabolisme des Médicaments, MetaboHUB-Paris, Gif-sur-Yvette, France.
Andrei TurtoiInstitut de Recherche en Cancérologie de Montpellier, Institut National de la Santé et de la Recherché Médicale, Université de Montpellier, Institut Régional du Cancer Montpellier, Montpellier, France.
Guillaume CazalsLaboratoire de Mesures Physiques, Université de Montpellier, Montpellier, France.
Pierre BoriesRéseau Régional de Cancérologie Onco-Occitanie, Toulouse, France.
Yves GibonUMR1332 Biologie du Fruit et Pathologie, Plateforme Métabolome Bordeaux, Institut National de la Recherche Agronomique, Université de Bordeaux, Villenave d'Ornon, France.
Brandon NicolayAgios Pharmaceuticals, Cambridge, MA.
Sébastien RonseauxAgios Pharmaceuticals, Cambridge, MA.
Joseph R MarszalekDepartments of Leukemia and Genomic Medicine, The University of Texas, MD Anderson Cancer Center, Houston, TX.
Koichi TakahashiDepartments of Leukemia and Genomic Medicine, The University of Texas, MD Anderson Cancer Center, Houston, TX.
Courtney D DiNardoDepartments of Leukemia and Genomic Medicine, The University of Texas, MD Anderson Cancer Center, Houston, TX.
Marina KonoplevaDepartments of Leukemia and Genomic Medicine, The University of Texas, MD Anderson Cancer Center, Houston, TX.
Véra PancaldiCentre de Recherches en Cancérologie de Toulouse, Université de Toulouse, Institut National de la Santé et de la Recherché Médicale, Centre National de la Recherche Scientifique, Toulouse, France.
Yves ColletteAix-Marseille University, Institut National de la Santé et de la Recherché Médicale, Centre National de la Recherche Scientifique, Institut Paoli-Calmettes, Centre de Recherches en Cancérologie de Marseille, Marseille, France.
Floriant BellvertToulouse Biotechnology Institute, Université de Toulouse, Centre National de la Recherche Scientifique, Institut National de la Recherche Agronomique, Institut National des sciences appliquées, Toulouse, France.
Fabien JourdanUMR1331 Toxalim, Université de Toulouse, Institut National de la Recherche pour l'Agriculture, l'Alimentation et l'Environnement, Ecole Nationale Vétérinaire de Toulouse, INP-Purpan, Université Paul Sabatier, Toulouse, France.
Laetitia K LinaresInstitut de Recherche en Cancérologie de Montpellier, Institut National de la Santé et de la Recherché Médicale, Université de Montpellier, Institut Régional du Cancer Montpellier, Montpellier, France.
Christian RécherCentre de Recherches en Cancérologie de Toulouse, Université de Toulouse, Institut National de la Santé et de la Recherché Médicale, Centre National de la Recherche Scientifique, Toulouse, France.
Jean-Charles PortaisToulouse Biotechnology Institute, Université de Toulouse, Centre National de la Recherche Scientifique, Institut National de la Recherche Agronomique, Institut National des sciences appliquées, Toulouse, France.
Jean-Emmanuel SarryCentre de Recherches en Cancérologie de Toulouse, Université de Toulouse, Institut National de la Santé et de la Recherché Médicale, Centre National de la Recherche Scientifique, Toulouse, France.
Université Fédérale de Toulouse Midi-Pyrénées · FRThe University of Texas MD Anderson Cancer Center · USUniversité de Montpellier · FRAix-Marseille Université · FRUniversité Toulouse III - Paul Sabatier · FRCommissariat à l'Énergie Atomique et aux Énergies Alternatives · FRAgios Pharmaceuticals (United States) · USInserm · FRUniversité de Bordeaux · FRUniversity of Pennsylvania · USLuxembourg Institute of Health · LU
Funding
University of Texas M.D. Anderson Cancer SPORE-LeukemiaP50CA100632 · NCI · UNIVERSITY OF TX MD ANDERSON CAN CTR · PI REZVANI, KATY · 2003 to 2023
$43.7MNCI NIH HHS P50 CA100632
Abstract
Mutations in IDH induce epigenetic and transcriptional reprogramming, differentiation bias, and susceptibility to mitochondrial inhibitors in cancer cells. Here, we first show that cell lines, PDXs, and patients with acute myeloid leukemia (AML) harboring an IDH mutation displayed an enhanced mitochondrial oxidative metabolism. Along with an increase in TCA cycle intermediates, this AML-specific metabolic behavior mechanistically occurred through the increase in electron transport chain complex I activity, mitochondrial respiration, and methylation-driven CEBPα-induced fatty acid β-oxidation of IDH1 mutant cells. While IDH1 mutant inhibitor reduced 2-HG oncometabolite and CEBPα methylation, it failed to reverse FAO and OxPHOS. These mitochondrial activities were maintained through the inhibition of Akt and enhanced activation of peroxisome proliferator-activated receptor-γ coactivator-1 PGC1α upon IDH1 mutant inhibitor. Accordingly, OxPHOS inhibitors improved anti-AML efficacy of IDH mutant inhibitors in vivo. This work provides a scientific rationale for combinatory mitochondrial-targeted therapies to treat IDH mutant AML patients, especially those unresponsive to or relapsing from IDH mutant inhibitors.
Indexed as
MutationAcute DiseaseAminopyridinesAnimalsCell Line, TumorDoxycyclineDrug Resistance, NeoplasmEnzyme InhibitorsEpigenesis, GeneticGlycineHL-60 CellsHumansIsocitrate DehydrogenaseIsoenzymesLeukemia, MyeloidMiceAminopyridinesDoxycyclineenasidenibEnzyme InhibitorsGlycineIACS-010759Isocitrate DehydrogenaseIsoenzymesivosidenibOxadiazolesPiperidinesPyridinesTriazines
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